Ein Leitfaden zu CCIT in der Pharmaindustrie

Die Gewährleistung der Produktsterilität und Patientensicherheit ist ein Grundpfeiler der pharmazeutischen Herstellung. Einer der wichtigsten Qualitätskontrollprozesse zur Unterstützung dieses Ziels ist die Prüfung der Integrität von Containerverschlüssen (CCIT). Dieser umfassende Leitfaden erläutert, was CCIT ist, welche rechtlichen Rahmenbedingungen dafür gelten, welche wichtigen Prüfverfahren es gibt und wie die WILCO AG modernste, auf die Bedürfnisse der Branche zugeschnittene Lösungen anbietet.

Was ist Container Closure Integrity Testing (CCIT)?

Die Prüfung der Integrität von Behälterverschlüssen (CCIT) ist ein Verfahren, mit dem überprüft wird, ob ein pharmazeutisches Behältersystem eine zuverlässige sterile Barriere bildet und das Eindringen von Verunreinigungen wie Mikroorganismen, Gasen oder Flüssigkeiten wirksam verhindert. Sie spielt eine entscheidende Rolle dabei, sicherzustellen, dass das Produkt vom Zeitpunkt der Abfüllung bis zur Verabreichung steril und sicher bleibt.

Deterministische vs. probabilistische Methoden

• Deterministische Methoden basieren auf quantitativen, messbaren Daten und gelten im Allgemeinen als präziser und zuverlässiger. Beispiele hierfür sind Differenzdruck, Helium-Leckdetektion und Hochspannungs-Leckdetektion (HVLD).
• Probabilistische Methoden: Diese umfassen statistische Stichproben oder visuelle Inspektionstechniken. Beispiele hierfür sind Färbemitteleintrittstests, Blasenemissionstests und mikrobieller Eintrittstests, die variabler und weniger empfindlich sind.

Der Übergang von probabilistischen zu deterministischen Prüfungen wurde von den Aufsichtsbehörden aufgrund der höheren Genauigkeit, Reproduzierbarkeit und Automatisierungsmöglichkeiten nachdrücklich gefördert.

Regulatorischer Kontext im Zusammenhang mit der Dichtheitsprüfung

Pharmahersteller müssen strenge regulatorische Anforderungen erfüllen, um die Sicherheit und Wirksamkeit ihrer Produkte zu gewährleisten. Regulierungsbehörden weltweit betonen die Notwendigkeit robuster CCIT-Protokolle.

• FDA (US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde): Die FDA erwartet von Pharmaunternehmen, dass sie, wo immer möglich, deterministische Testmethoden anwenden. Ihre Leitlinien stehen im Einklang mit den USP <1207>-Standards.
• USP <1207>: Dieses Kapitel der United States Pharmacopeia enthält einen detaillierten Rahmen für die Bewertung der Integrität von Verpackungen für sterile Produkte. Es beschreibt sowohl deterministische als auch probabilistische Testmethoden und empfiehlt deterministische Techniken für kritische Anwendungen.
• EU GMP Anhang 1: Diese europäische Verordnung schreibt vor, dass Integritätstests für alle Behälter durchgeführt werden müssen, die sterile Produkte enthalten. Anhang 1 misst CCIT als Teil der Validierung der aseptischen Verarbeitung und der routinemäßigen Qualitätskontrolle große Bedeutung bei.

Die Einhaltung dieser Standards stellt sicher, dass der Hersteller nicht nur die gesetzlichen Anforderungen erfüllt, sondern auch den Best Practices in der globalen pharmazeutischen Produktion entspricht.

Übersicht über CCIT-Methoden

Es gibt eine Reihe von Technologien zur Prüfung der Dichtheit von Behälterverschlüssen, die je nach Behältertyp, Produkteigenschaften und erforderlicher Empfindlichkeit jeweils einzigartige Vorteile bieten.

1. Vakuumabfallprüfung

Eine deterministische Methode, bei der Leckagen durch Messung der Vakuumverlustrate in einer versiegelten Kammer über einen definierten Zeitraum festgestellt werden. Diese zerstörungsfreie Technik eignet sich besonders gut für starre Behälter wie Fläschchen, Ampullen und Kartuschen. Sie ist weithin anerkannt für ihre Einfachheit, Empfindlichkeit und die Möglichkeit der vollständigen Automatisierung in Produktionsumgebungen mit hohem Durchsatz. Die Vakuumabfallmethode ist äußerst effektiv bei der Identifizierung von Mikro-Leckagen, ohne die Sterilität oder Integrität des Produkts zu beeinträchtigen, was sie zu einer bevorzugten Option sowohl für die Laborvalidierung als auch für Inline-Qualitätskontrollsysteme macht.

2. Druckabfallprüfung

Die Druckabfallprüfung ist eine zerstörungsfreie, deterministische CCIT-Methode, die für verschiedene Behältertypen und -größen geeignet ist. Bei dieser Prüfung wird die versiegelte Prüfkammer um den Behälter herum mit steriler Luft bei einem vordefinierten Druck gefüllt. Wenn ein Leck vorhanden ist, entweicht Gas aus der Kammer in den Behälter, was zu einem messbaren Druckabfall führt. Diese quantitative Methode erfordert keinen modifizierten Kopfraum und ermöglicht eine 100-prozentige Inline-Prüfung. Die Druckabfallprüfung ist gemäß USP <1207> anerkannt und bietet eine zuverlässige Lecksuche, ohne die Integrität des Produkts zu beeinträchtigen.

3. Helium-Lecksuche

Bei dieser hochempfindlichen deterministischen Prüfung wird der Behälter mit Helium gefüllt und das entweichende Gas mit einem Massenspektrometer nachgewiesen. Sie eignet sich für Produkte, die eine extrem hohe Empfindlichkeit erfordern.

4. Hochspannungs-Leckdetektion (HVLD)

HVLD wird hauptsächlich für mit Flüssigkeit gefüllte Behälter verwendet. Dabei wird ein elektrischer Hochspannungsstrom um den Behälter herum angelegt und Störungen der Leitfähigkeit, die durch Defekte verursacht werden, erkannt.

5. Headspace-Analyse (laserbasiert)

Diese laserbasierte deterministische Methode misst Änderungen des Drucks oder der Gaskonzentration – typischerweise Sauerstoff oder Kohlendioxid – im Kopfraum von versiegelten pharmazeutischen Behältern. Sie ist besonders effektiv für die Erkennung von Mikro-Lecks und die Sicherstellung der Integrität von gefriergetrockneten Produkten oder sauerstoffempfindlichen Formulierungen. Die Headspace-Analyse ist nicht-invasiv und eignet sich für Labortests und Inline-Hochgeschwindigkeitstests, wodurch sie ideal für Forschungs- und Entwicklungsumgebungen sowie für die kommerzielle Produktion ist. Die Technologie liefert schnelle, reproduzierbare Ergebnisse und lässt sich leicht in automatisierte Inspektionssysteme für eine nahtlose Qualitätskontrolle integrieren.

6. Dye Ingress Testing (probabilistisch)

Eine klassische Methode, bei der Behälter in eine Farbstofflösung getaucht und einem Vakuum ausgesetzt werden. Diese Methode ist zwar einfach, aber weniger empfindlich und wird zunehmend zugunsten deterministischer Ansätze ausgemustert.

7. Prüfung auf mikrobielles Eindringen (probabilistisch)

Prüft die Widerstandsfähigkeit des Behälters gegen das Eindringen von Mikroorganismen. Diese Methode ist zwar in einigen Fällen wirksam, aber arbeitsintensiv und für routinemäßige Produktionstests nicht geeignet.

Die fortschrittlichen CCIT-Lösungen von WILCO

WILCO bietet eine umfangreiche Palette an Systemen zur Prüfung der Integrität von Behälterverschlüssen, die den weltweiten gesetzlichen Anforderungen entsprechen und sowohl für Labor- als auch für Hochgeschwindigkeits-Produktionsumgebungen geeignet sind.

Zu den wichtigsten Angeboten gehören:

• Vakuum- und Druckabfallsysteme: Für die schnelle, zerstörungsfreie Prüfung von Fläschchen, Ampullen und Spritzen. Mehr
• LFC-Methode ®: Zur optimierten Prüfung auf Undichtigkeiten im Kopfraum sowie in der Flüssigkeitsphase eines Behälters. Mehr
• Laserbasierte Headspace-Analyse: Ermöglicht die nicht-invasive Lecksuche im Labor sowie in der Produktionslinie, ideal für gefriergetrocknete Produkte und sauerstoffempfindliche Medikamente. Mehr
• Kraftsensor: Entwickelt für die Dichtheitsprüfung von flexiblen Verpackungen wie Infusionsbeuteln, Beuteln und Blisterverpackungen. Mehr
• Laborgeräte für CCIT-Prüfungen: Für 3-in-1-Tischprüfungen mit maximaler Flexibilität, entwickelt für kleinvolumige Parenteralia. Mehr

Durch das Verständnis sowohl der wissenschaftlichen als auch der Compliance-Aspekte der Behälterverschlussintegrität können Hersteller sicherere Produkte und einen besseren Ruf aufbauen. Die modularen Plattformen von WILCO können für manuelle Laboreinrichtungen, halbautomatische Systeme oder vollständig integrierte Produktionslinien angepasst werden. Mit über fünf Jahrzehnten Erfahrung ist WILCO weiterhin führend in der Bereitstellung zuverlässiger, präziser und vorschriftsmäßiger Testlösungen.