Überwindung von Herausforderungen bei der visuellen Prüfung schwer zu prüfender Produkte

Die pharmazeutischen Vorschriften sind eindeutig: Für alle parenteralen Produkte ist eine 100-prozentige visuelle Inspektion vorgeschrieben, unabhängig von Inhalt oder Komplexität der Verpackung. Allerdings stossen Standard-Prüfsysteme bei nicht transparenten Lösungen, gefriergetrockneten Kuchen und komplexen Verabreichungssystemen häufig an ihre physikalischen Grenzen. Der Übergang von Standard-Prüfverfahren zu fortschrittlicher automatisierter visueller Inspektion (AVI) ermöglicht es Herstellern, die Compliance-Lücke zu schliessen und eine zuverlässige Partikelkontrolle zu gewährleisten, während gleichzeitig strenge Validierungsstandards erfüllt werden.

Ein schwer zu prüfendes parenterales Produkt (DIP) zeichnet sich durch bestimmte physikalische Eigenschaften des Produkts oder der Primärverpackung aus, die den Lichtdurchlass behindern und eine standardmäßige optische Prüfung erschweren.

Herausforderungen bei der Formulierung

Dazu gehören opake, trübe oder stark gefärbte Lösungen; Pulver und gefriergetrocknete (lyophilisierte) Kuchen; Emulsionen und Suspensionen; proteinhaltige Produkte; hochviskose Lösungen; sowie instabile, komplexe Biotech-Arzneimittel.

Produkt- und Verpackungskonfigurationen

Dazu gehören undurchsichtige Kunststoffbehälter; dunkle oder farbige Glasbehälter (wie z. B. braune Ampullen); Blow-Fill-Seal-Behälter (BFS); flexible Infusionsbeutel; sowie Sekundärverpackungen wie fertige Autoinjektoren.

Diese Komplexität stellt die gesamte Branche vor eine Herausforderung hinsichtlich der Einhaltung gesetzlicher Vorschriften. Laut einer wegweisenden Umfrage der Parenteral Drug Association (PDA) wurde festgestellt, dass die Branche bei der Partikelkontrolle in DIP-Produkten vor großen Herausforderungen steht. Angesichts der stetig zunehmenden behördlichen Kontrollen hinsichtlich Partikelkontamination ist es keine tragfähige Betriebsstrategie mehr, sich auf Standard-Prüfverfahren zu verlassen.

Die Aufsichtsbehörden gewähren keine Ausnahmen aufgrund der Komplexität eines Produkts. Prüfprotokolle müssen die folgenden Kernanforderungen erfüllen:

• USP <1> (Injektionspräparate und implantierbare Arzneimittel): Schreibt vor, dass alle zur parenteralen Verabreichung bestimmten Produkte einer Sichtprüfung auf das Vorhandensein von Partikeln unterzogen werden müssen. Jeder Behälter, der Anzeichen sichtbarer Partikel aufweist, muss aussortiert werden.
• USP <790> (Sichtbare Partikel in Injektionspräparaten): Definiert den Rahmen für eine 100-prozentige Prüfung während der Herstellung, um nachzuweisen, dass eine Charge „im Wesentlichen frei“ von sichtbaren Partikeln ist. Dies gilt auch für schwer zu prüfende Produkte, wenn auch mit einigen Ausnahmen.

Zusätzliche behördliche Empfehlungen für DIP-Produkte

Da bei DIP-Anwendungen physikalische Hindernisse für die zerstörungsfreie Prüfung bestehen, empfehlen die Behörden eine mehrstufige Prüfstrategie:

• Statistische AQL-Stichprobenprüfung: Nach der 100-prozentigen Prüfung muss eine statistische Sichtprüfung durchgeführt werden, um die Chargenqualität anhand eines formalen Stichprobenplans anhand der akzeptablen Qualitätsgrenzen (AQL) zu bewerten.
• Ergänzende zerstörende Prüfung: Gemäss USP <790> muss die 100-prozentige Prüfung durch zerstörende Prüfungen ergänzt werden (z. B. Rekonstitution getrockneter Pulver oder Entnahme von Flüssigkeiten aus dunklen, bernsteinfarbenen Behältern), wenn die Eigenschaften des Behälters oder des Produkts die Sichtbarkeit bei der zerstörungsfreien Prüfung einschränken, wobei eine kleinere, statistisch valide Stichprobengrösse zu verwenden ist.
• Aussortierung und Trendüberwachung: Es muss eine kontinuierliche Nachverfolgung von berechtigten und unberechtigten Aussortierungen erfolgen, um vorgelagerte Prozesskontrollen zu unterstützen und die Leistung der Produktionslinie zu überwachen.

Die Einstufung eines Produkts als DIP bezieht sich speziell auf die Fähigkeit des Systems, Partikel zu erkennen. Die physikalischen Eigenschaften der Formulierung (z. B. Oberflächenspannung, Viskosität, Opazität) und der Primärverpackung (z. B. Materialdichte, Farbe, Belastbarkeit) verringern die Erkennungswahrscheinlichkeit (POD) erheblich.

Diese physikalische Verpackungskonfiguration verschiebt die nominalen Erkennungsschwellen:

• Standardprodukte: Die nominale Erkennungsgrenze für sichtbare Partikel liegt zwischen 100μm und 150μm .
• DIP-Produkte: Die nominale Erkennungsgrenze für Partikel verschiebt sich auf bis zu 300μm .

Hinweis zu nicht partikulären Defekten: Während die Partikelerkennungsgrenzen an die DIP-Eigenschaften angepasst sind, müssen alle anderen strukturellen Defekte an Behältern und Verschlüssen weiterhin mit derselben Wahrscheinlichkeit erkannt werden, die für Standardprodukte mit klaren Flüssigkeiten erforderlich ist.

Während der Algorithmusentwicklung werden Ingenieure dazu angehalten, die AVI-Software mit Defekten aus der „Grauzone“ (Defekte mit einer  POD) zu testen, um die Unterscheidungsleistung zu optimieren.

Um manuelle Prüfer durch eine automatisierte Prüflösung zu ersetzen, müssen Hersteller bestimmte Gleichwertigkeitsvorschriften einhalten:

• USP <1790>: „Werden maschinelle Verfahren eingesetzt, muss die Ausrüstung validiert werden, um nachzuweisen, dass sie im Vergleich zur manuellen Prüfung eine gleichwertige oder bessere Leistung erbringt.“
• EU-GMP Anhang 1 (Abschnitt 8.32): „Werden automatisierte Prüfverfahren eingesetzt, sollte der Prozess so validiert werden, dass bekannte Mängel (die die Produktqualität oder -sicherheit beeinträchtigen können) erkannt werden und die Leistung der manuellen Prüfverfahren entspricht oder diese übertrifft.“

Um die Einhaltung der Vorschriften sowohl bei Kleinserien-Fertigungslinien als auch bei Hochgeschwindigkeits-Inline-Systemen zu gewährleisten, ist eine Prüfplattform erforderlich, die auf die spezifischen optischen Eigenschaften des Produkts und des Behälters zugeschnitten ist.

1. 100 % zerstörungsfreie Prüfung (auf Produkt und Behälter abgestimmt)

• Für jede individuelle DIP-Konfiguration werden massgeschneiderte Kamera- und Beleuchtungsgeometrien entwickelt, um die Bildqualität zu optimieren.
• Fortschrittliche Algorithmen unterscheiden echte Fehler von produktspezifischen Merkmalen (z. B. die Unterscheidung zwischen sich bewegenden Fremdkörpern und harmlosen Produktblasen).
• Die konfigurierte Anordnung gewährleistet eine Erkennungsempfindlichkeit, die die Standards für manuelle Prüfungen gemäss den Pharmakopöen erfüllt oder übertrifft.

2. Integrierte AQL-Stichprobenprüfung

• Statistische Stichprobenprotokolle sind direkt in den mechanischen Arbeitsablauf der automatisierten Prüfmaschine integriert.
• Die vollständigen Chargendaten können exportiert werden, um auditfähige, GMP-konforme Dokumentation und historische Trendanalysen zu erstellen.
• Die Software zur Fehlerklassifizierung kategorisiert Fehler nach exakter Position und optischer Station und unterscheidet dabei Partikelverunreinigungen von strukturellen Behälterfehlern.

3. Technische Unterstützung über den gesamten Lebenszyklus

• Umfassende Unterstützung über den gesamten Lebenszyklus begleitet Projekte vom anfänglichen Entwurf massgeschneiderter Lösungen und der Entwicklung von Software-Rezepten bis hin zur Installation und Qualifizierung.
• Vorbeugende Wartungspläne, flexible Qualifizierungspakete und personalisierte Supportprogramme stellen sicher, dass das System über seine gesamte Betriebsdauer hinweg validiert bleibt.