Ganzheitliche Inspektion von parenteralen Arzneimitteln in Vials

Um die Sterilität und therapeutische Integrität parenteraler Arzneimittel in Vials zu gewährleisten, ist eine Prüfstrategie erforderlich, die über Einzelprüfungen hinausgeht. Durch die Kombination von Container-Closure-Integrity-Tests (CCIT), automatisierten visuellen Inspektionen (AVI) und prozessanalytischen Technologien (PAT) schaffen Hersteller einen strengen, datengestützten Rahmen, mit dem sich Partikelkontaminationen und strukturelle Mängel gleichzeitig minimieren lassen.

Die rechtlichen Rahmenbedingungen für injizierbare und implantierbare Arzneimittel erfordern einen ganzheitlichen Inspektionsablauf, der sowohl die Behälterintegrität als auch die Produktqualität berücksichtigt. Daher ist es zwingend erforderlich, die Validierungsprotokolle an die folgenden wichtigen Kapitel der United States Pharmacopeia (USP) anzupassen:

• USP <1>: Injektionspräparate und implantierbare Arzneimittel – Legt zentrale Qualitätsparameter, Herstellungskontrollen und allgemeine Definitionen für sterile parenterale Formulierungen fest, wonach parenterale Arzneimittel „im Wesentlichen frei“ von Partikeln sein müssen.
• USP <790>: Sichtbare Partikel in Injektionspräparaten – schreibt eine 100-prozentige Prüfung auf sichtbare Partikel unter definierten Lichtbedingungen vor und legt akzeptable Qualitätsgrenzen (AQLs) für die Chargenfreigabe fest.
• USP <1207>: Verpackung steriler Produkte – Integritätsprüfung – Legt eine klare Präferenz für deterministische, zerstörungsfreie quantitative Dichtheitsprüfverfahren gegenüber älteren probabilistischen Methoden (z. B. Blaubad Tests) fest.
• USP <382>: Funktionelle Eignung von Elastomerkomponenten – Konzentriert sich auf die funktionelle Leistungsfähigkeit von Stopfen, Kolben und Einlagen in Applikationssystemen, was sich direkt auf die Dichtungsintegrität von Behälterverschlüssen während und nach dem Crimpen auswirkt.
• USP <922>: Wasseraktivität – regelt die analytische Bestimmung der Wasseraktivität zur Kontrolle des Risikos mikrobiellen Wachstums und chemischer Abbauprozesse, was bei festen und gefriergetrockneten Arzneiformen von großer Bedeutung ist.
• USP <856>: Nahinfrarotspektroskopie – Stellt die NIRS als eine der Methoden zur Kontrolle kritischer Qualitätsmerkmale parenteraler Arzneimittel vor, z. B. zur Wasserbestimmung in gefriergetrockneten Produkte. 

Die Verwendung eines einzigen Prüfmodells kann zu kritischen Lücken im Qualitätslebenszyklus führen. Ein wirklich ganzheitliches System setzt gleichzeitig die Prüfung der Behälter- und Verschlussintegrität (CCIT), die automatisierte Sichtprüfung (AVI) und prozessanalytische Technologien (PAT) ein, um alle wichtigen Prüfmerkmale abzudecken.

Die Prüfung der Behälter- und Verschlussintegrität (CCIT) befasst sich in erster Linie mit Undichtigkeiten und Verschleißerscheinungen am Verschluss.

Die automatisierte visuelle Inspektion (AVI) zielt auf physikalische Partikel und strukturelle Anomalien der Behälter ab, erkennt Mikrorisse oder Kratzer am Glaskörper und identifiziert kritische optische Mängel, die im Bereich der Crimpverbindung von Vials und bei Flip-Off-Verschlüssen auftreten.

Die Prozessanalysetechnologie (PAT) ermöglicht es, die Vakuumretention in gefriergetrockneten Vials zu überprüfen, den Restsauerstoffgehalt zu überwachen (entscheidend für sauerstoffempfindliche Biologika) und umfassende Medienbefüllungsprüfungen während aseptischer Prozesssimulationen durchzuführen. Zudem bewertet sie die Wassergehaltsverteilung innerhalb gefriergetrockneter Produkten.

Der Einsatz von Inline-Hochgeschwindigkeitsprüfsystemen bringt physikalisch bedingte Einschränkungen mit sich, die berücksichtigt werden müssen, um eine überhöhte Anzahl von Fehlausweisungen zu vermeiden:

1. Durch Flüssigkeit verdeckte Undichtigkeiten: Mit Flüssigkeit bedeckte Mikrokanäle und Haarrisse können Druckunterschiede stark dämpfen und zu schwachen Messsignalen führen.
2. Integrations- und Gleichgewichtszeit: Bei der Lecksuche durch Messung der Sauerstoffkonzentration mittels Headspace-Analyse (Laserabsorptionsspektroskopie) im Headspace von mit Stickstoff (oder anderen Gasen außer Luft/Sauerstoff) gefüllten Vials ist eine Wartezeit zwischen Befüllung und Prüfung erforderlich, damit vor der Datenerfassung Luft eindringen kann.
3. Beseitigung von toten Winkeln: Nahtlose 360-Grad-Behälterprofile lassen sich bei hohen Durchsätzen nur schwer aufrechterhalten, insbesondere in komplexen Bereichen wie dem Bodenradius, im Inneren des Verschlusses und direkt unter der Crimpverbindung.
4. Anforderungen an hohe Bildqualität: Die Erfassung deterministischer visueller Daten erfordert spezielle optische Architekturen, die unempfindlich gegenüber Vibrationen und dem hohen Durchlauf der Produktionslinie sind.

Vibrationen, die über mechanische Transportmechanismen übertragen werden, sind eine der Hauptursachen für Signalrauschen und führen im Laufe der Zeit zu Unschärfen in den aufgenommenen Bildern, da sich einige optische Elemente lockern können.

„Die hohe Ausschussrate wird durch Vibrationen, Schwankungen der Umgebungsbeleuchtung sowie Unterschiede in der Transparenz und den Maßtoleranzen der Behälter verursacht.“ > — P.M. Nyovanie, „Implementation of Automated Visual Inspection Machines in Biopharmaceutical Industry“, MIT Sloan School of Management und Fachbereich Maschinenbau, Mai 2019

Wie sieht die technische Lösung zur Minderung vibrationsbedingter visueller Fehler aus?

Die Lösung zur Beseitigung transportbedingter Signalverzerrungen ist eine statische optische Pfadarchitektur. Durch den Verzicht auf bewegliche Teile im optischen Aufbau von AVI-Stationen werden mechanischer Verschleiß und Fehlausrichtungen aus dem Prozess eliminiert.

In einem System mit statischem Strahlengang sind alle Beleuchtungsbereiche, Präzisionsoptiken und hochauflösenden Kameras in starren, festen Positionen arretiert. Während des Vial-Transports findet kein Schwenken oder Drehen der Bildgebungskomponenten statt, wodurch der optische Aufbau vibrationsunempfindlich wird und eine kontinuierliche optische Neuausrichtung entfällt. Diese feste Konfiguration deckt den gesamten vorgesehenen Formatbereich nahtlos ab.

Betriebliche Vorteile:

• Verbesserte Prozesszuverlässigkeit: Minimiert Signalschwankungen (Verwischung des digitalen Bildes), um eine hochpräzise Partikelverfolgung und Fehlerkategorisierung zu gewährleisten.
• Vermeidung mechanischer Fehlausrichtungen: Beseitigt Positionsabweichungen, wie sie bei dynamischen, motorisierten Kameraaufbauten häufig auftreten.
• Geringerer Verschleiß der Komponenten: Da keine beweglichen optischen Teile vorhanden sind, werden der Wartungsaufwand minimiert und die Lebensdauer der Komponenten verlängert.
• Schnelle Formatwechsel: Standardisierte, feste Konfigurationen reduzieren die Notwendigkeit physischer Werkzeuganpassungen bei Chargenwechseln und sparen so Betriebsausfallzeiten ein.

Um die quantitativen Anforderungen von USP <1207> zu erfüllen, kommen in modernen Validierungssystemen zwei primäre zerstörungsfreie Technologien zum Einsatz:

1. Differenzdruck / Advanced Vacuum Decay (LFC-Methode®): Dieser Ansatz basiert auf einem Gasaustausch zwischen dem Behälter und der Prüfkammer. Zur Prüfung von mit Flüssigkeit gefüllten Behältern arbeitet die LFC-Methode® bei hohem Vakuum. Sie erkennt mühelos sowohl grobe Undichtigkeiten als auch Undichtigkeiten bis hinunter zu 5 µm – je nach Verpackungsart –, ohne dass die Gefahr eines Produktaustritts besteht, und bietet so einen vollständig trockenen, zerstörungsfreien Prüfzyklus.
2. Headspace-Analyse (HSA): Unter Verwendung eines hochstabilen Moduls, das mit bis zu 10 unabhängigen Laserköpfen (optional) konfiguriert ist, erfasst die HSA die Gaskonzentrationen im Headspace der Fläschchen mittels abstimmbarer Diodenlaser-Absorptionsspektroskopie (TDLAS). Dies gewährleistet höchste Präzision bei der Quantifizierung oder dem Nachweis von Gasundichtigkeiten. Zur beschleunigten Prüfung von geringfügigen Mikroleckagen werden die Proben einem „Bombing“-Verfahren unterzogen. Dabei werden die Behälter vor der Messung erhöhtem äußerem Gasdruck (in der Regel ) ausgesetzt, um das Eindringen von Gas durch eventuell vorhandene Leckagen zu erzwingen.
    

Eine robuste Prüfplattform muss sich an unterschiedliche Produktionsanforderungen anpassen lassen. Dank der Modularität lässt sich die Kombination aus AVI-, HSA-, NIRS- und Druckabfallmodulen so konfigurieren, dass sie den spezifischen Eigenschaften des Arzneimittels entspricht.

• Skalierbare AVI-Architekturen: Konfigurierbar in Varianten mit 1, 2 oder 3 Rotoren, um die Prüfwinkel unter Berücksichtigung der Strömungsdynamik und der Liniengeschwindigkeiten auszubalancieren.
• Mehrkopf-HSA-Systeme: Modulare Integration von HSA-Köpfen mit 1, 4 oder 10 Lasern, zugeschnitten auf spezifische Anforderungen an die Überwachung von Sauerstoff, Kohlendioxid oder Wasserdampf bei hohem Durchsatz.
• Nahinfrarotspektroskopie (NIRS): Direkt in den Inspektionsstrom integriert, um den genauen Restwassergehalt in gefriergetrockneten Kuchen kontinuierlich zu bestimmen.
• Differenzdruckprüfung: Gleichzeitiger Einsatz von bis zu 48 unabhängigen Prüfkammern, um den Anforderungen an Leckprüfungen mit hohem Durchsatz gerecht zu werden und gleichzeitig maximale Zykluszeiten zu gewährleisten.

Die VARIO MTX-Plattform wurde für die präzise, zu 100 % in-line durchgeführte Quantifizierung kritischer Qualitätsmerkmale sowohl bei gefriergetrockneten als auch bei flüssigen Formulierungen entwickelt und ist für moderne Produktionslinien zur Herstellung parenteraler Arzneimittel ausgelegt.