Fortgeschrittene Erkennung von Feinstaubpartikeln in der automatisierten visuellen Inspektion

Wenn es um Partikelverunreinigungen in parenteralen Produkten geht, richtet sich die Aufmerksamkeit in der Regel auf Glasfragmente, Abrieb von Gummistopfen oder Fasern, die von Verpackungsmaterialien abgelöst werden. Ein Verunreinigungsweg wird häufig unterschätzt, obwohl er in den behördlichen Leitlinien fest verankert ist: die Umgebungsluft selbst.

Warum ist die Identifizierung von Staubpartikeln eine Herausforderung?

Reinräume sind keine partikelfreien Umgebungen, sondern Umgebungen mit kontrollierter Partikelkonzentration. Die Norm ISO 14644-1:2015 definiert einen Reinraum als einen Raum, in dem die Partikelanzahlkonzentration in der Luft kontrolliert und klassifiziert wird und der so ausgelegt und betrieben wird, dass das Eindringen, die Entstehung und der Rückhalt von Partikeln begrenzt werden [1].

Die FDA-Leitlinien zur visuellen Inspektion von injizierbaren Produkten treffen eine konsequente Unterscheidung [3]: Intrinsische Partikel stammen aus dem Produkt selbst oder aus Komponenten, die mit dem Produkt in Kontakt kommen (Glas, Stopfen, Filter, Rohrleitungen), während extrinsische Partikel aus der Prozessumgebung stammen, in der ein Kontakt mit dem Produkt nie beabsichtigt war. Feinstaubpartikel fallen in der Regel in diese zweite Kategorie, und ihr Auftreten in einem freigegebenen Produkt wird von den Aufsichtsbehörden als Hinweis auf Mängel bei der Umgebungskontrolle, der Anlagenauslegung oder der Wartung gedeutet [2]. Sie gelten zudem als höheres mikrobiologisches Risiko, da Feinstaubpartikel häufig mit in der Luft befindlichen Mikroorganismen assoziiert sind und nicht als frei schwebende Partikel auftreten [1].

Aus diesem Grund wird im Rahmen einer Kontaminationskontrollstrategie gemäß dem überarbeiteten Annex 1 [4,5] eine dokumentierte, produktspezifische Risikobewertung der Partikelquellen erwartet, die jede plausible Quelle für einen bestimmten Prozess abdeckt.

Eine Risikobewertung ist die Voraussetzung für die Konfiguration eines Inspektionssystems, das darauf reagieren kann. Ein automatisiertes visuelles Inspektionssystem weiß nicht, wonach es suchen soll; es muss gezielt konfiguriert werden. Die automatisierte visuelle Inspektion erfolgt entlang einer statistischen Wahrscheinlichkeitskurve, die von Partikelgröße, Morphologie und Behälterkonfiguration bestimmt wird [6]. Durch die Erhöhung der optischen Empfindlichkeit werden kleinere Partikel erkannt, doch das Überschreiten eines optimalen Schwellenwerts löst einen starken Anstieg an Fehlauswürfen aus, wodurch einwandfreie, nicht kontaminierte Produkte aussortiert werden. Jedes AVI-System arbeitet irgendwo entlang dieser Kurve; der entscheidende Unterschied besteht darin, ob seine Positionierung berechnet oder willkürlich erfolgte.

An dieser Stelle wird die Risikobewertung der Partikelquelle unerlässlich. Sie legt eine Grundlage für realistische Gefahren für ein bestimmtes Produkt, einen bestimmten Behälter und einen bestimmten Prozess fest und beschreibt dabei sowohl die Partikelart als auch die Auftrittswahrscheinlichkeit. Glas, Stopfenfragmente, Fasern und in der Luft schwebende Umgebungspartikel treten nicht mit gleicher Häufigkeit auf und weisen auch nicht dieselben optischen Eigenschaften auf. Ohne diese Daten wird ein Inspektionssystem anhand theoretischer Annahmen statt anhand der betrieblichen Realität kalibriert, was entweder dazu führt, dass kritische Fehler übersehen werden oder dass die Ausbeute aufgrund harmloser visueller Artefakte beeinträchtigt wird. Um wirksam zu sein, muss diese Risikobewertung der Erstellung des Inspektionsrezepts vorausgehen. Sie legt fest, wo die optische Empfindlichkeit gewichtet werden muss, identifiziert, welche Behälterpositionen besondere Aufmerksamkeit erfordern, und definiert, was ein strenges Validierungsprotokoll umfassen muss [7,8].

 

Unterscheidung zwischen externen Artefakten und internen Fehlern zum Schutz der Prozesseffizienz

Die Umgebungskontrolle entscheidet darüber, ob während des Abfüllvorgangs Partikel aus der Luft in einen Behälter gelangen. Sobald ein Vial oder Spritze verschlossen ist, liegt die Verantwortung vollständig bei der Inspektion. Dabei handelt es sich um die gemäß USP <790> vorgeschriebene 100-prozentige visuelle Inspektion, mit der nachgewiesen werden soll, dass ein parenterales Produkt im Wesentlichen frei von sichtbaren Partikeln ist [9,10]. Genau hier kommt der spezialisierten optischen Technik eine entscheidende Rolle zu – und hier setzt die Kernkompetenz von WILCO an.

 

Die Herausforderung der falschen Ausschussraten: Externer Staub vs. interne Defekte

Die Erkennung ist von Natur aus probabilistisch und nicht binär. Die visuelle Wahrnehmung des Menschen folgt keiner scharfen Schwelle für „akzeptiert“ oder „abgelehnt“, sondern einer Wahrscheinlichkeitskurve, die von Partikelgrösse, Morphologie und Behälterkonfiguration abhängt [11, 12]. Jedes Inspektionssystem, ob manuell oder automatisiert, muss daher anhand dieses etablierten Massstabs validiert werden und eine Erkennungsfähigkeit nachweisen, die mindestens der einer qualifizierten menschlichen Inspektion entspricht – und zwar über den realistischen Bereich der Partikeltypen hinweg, die ein bestimmter Prozess erzeugen kann [2, 11].

In der Luft schwebende Partikel stellen jedoch eine doppelte Herausforderung dar: Sie bergen nicht nur das Risiko, dass Fehler im Inneren des Behälters übersehen werden, sondern können auch eine wesentliche Ursache für fehlerhafte Ausschussentscheidungen an der Aussenseite sein. Ein Partikel, das sich lediglich auf der Aussenfläche eines Vials absetzt – ohne jemals mit dem Füllvolumen in Kontakt zu kommen –, kann von herkömmlichen Kameras leicht als interne Verunreinigung erkannt werden. Eine Erhöhung der Empfindlichkeit verschärft dieses Problem und beeinträchtigt die Ausschussquote bei nicht defektem Oberflächenstaub. Zwar werden durch eine höhere Empfindlichkeit kleinere Partikel erfasst, doch werden dadurch auch Behälter aussortiert, die von vornherein nie verunreinigt waren – ein Phänomen, das sogar während der Maschinenqualifizierung an tatsächlich sauberen Vials beobachtet wurde [13].

 

Automatisierte Unterscheidung zwischen Innen- und Aussenbereich: Der Schlüssel zum Schutz der Ausschussquote

Hier stoßen standardisierte, einheitliche Inspektionskonfigurationen an ihre Grenzen, und massgeschneiderte Inspektionskonfigurationen zeigen ihr Potenzial. Die Schwellenwerte für die Partikelvisibilität ändern sich je nach Behälterkonfiguration und Füllvolumen [12]. Die Empfindlichkeit gegenüber optischen Artefakten hängt von der Inspektionsgeometrie, der Beleuchtung und der Kameraposition ab [14].

Anstatt generische Konfigurationen zu verwenden, passt WILCO den optischen Aufbau, die Empfindlichkeit und die Inspektionsabfolge an das jeweilige Produkt, den Behälter und das Fehlerprofil an. Durch den Einsatz massgeschneiderter Kamerageometrien, gezielter Beleuchtung und Partikelverfolgung kann das System unterscheiden zwischen:

• Partikeln auf der Aussenfläche: Staub, Fasern oder Umgebungsverschmutzungen, die harmlos auf der äußeren Glasoberfläche liegen.
• Internen Verunreinigungen: Echte extrinsische oder intrinsische Partikel

Durch die dynamische Unterscheidung zwischen Artefakten an der Aussenoberfläche und tatsächlichen inneren Verunreinigungen erfasst ein automatisiertes System echte Risiken durch Partikel in der Luft im Inneren des Produkts und senkt gleichzeitig direkt die Falschauswurfquote (FRR).

Die Validierung hängt wiederum davon ab, woran gemessen werden soll. Ein Validierungsverfahren belegt nur dann die Gleichwertigkeit mit dem menschlichen Referenzwert, wenn es tatsächlich die intrinsischen und extrinsischen Partikeltypen abdeckt, die in einem Prozess voraussichtlich entstehen, und das beginnt mit einer ordnungsgemässen Risikobewertung der Partikelquellen [4,5] . Luftgetragene Partikel werden gerade deshalb, weil sie außerhalb des Produktkontaktwegs entstehen, leicht bei dieser Untersuchung übersehen, wenn die Bewertung nicht bewusst auf die Prozessumgebung ausgeweitet wird. Inspektionssysteme, die ohne diese Informationen validiert wurden, sind möglicherweise auf die falsche Partikelpopulation abgestimmt und übersehen entweder echte extrinsische Verunreinigungen oder sortieren zu aggressiv Artefakte aus, die von vornherein kein echtes Risiko darstellten.

 

Fazit

Feinstaubpartikel verdeutlichen, warum die visuelle Inspektion nicht isoliert von der vorgelagerten Fertigungsumgebung oder von der spezifischen optischen und mechanischen Konfiguration des Inspektionssystems selbst betrachtet werden kann. Die Umgebungskontrolle und die Risikobewertung bestimmen, welche Partikel ein Prozess realistisch erzeugen kann; die Inspektionstechnologie entscheidet darüber, ob diese Partikel zuverlässig erfasst werden, ohne dass es zu übermässigen Fehlausweisungen kommt.

Um diesen Kreislauf zu schließen, ist eine Inspektionsarchitektur erforderlich, die darauf ausgelegt ist, echte interne Verunreinigungen von externen Oberflächenartefakten zu unterscheiden. Durch die Abstimmung massgeschneiderter optischer Konfigurationen auf das spezifische Partikelrisikoprofil Ihrer Anlage vermeiden Sie fehlerhafte Ausschlüsse und gewährleisten eine kompromisslose Einhaltung der Vorschriften.

References 

[1] General Chapters: <1116> Microbiological Evaluation of Clean Rooms and Other Controlled Environments. USP-NF. http://ftp.uspbpep.com/v29240/usp29nf24s0_c1116.html 

[2] Inspection of Injectable Products for Visible Particulates. U.S. Food and Drug Administration, guidance for industry. https://www.fda.gov/media/154868/download 

[3] General Chapter <787> Subvisible Particulate Matter in Therapeutic Protein Injections. USP-NF. https://doi.usp.org/USPNF/USPNF_M6497_02_01.html 

[4] CCS Contamination Control Strategy Annex 1 Practices: Case Study. A3P, 2022. https://www.a3p.org/en/contamination-control-strategy-practices-a-case-study-of-a-ccs-implementation/ 

[5] Visual Inspection of Injectable Products: Why the Visible Particulate Matter Test Is Required. Eyetec Blog, 2025. https://www.eyetec.be/blog/post/visual-inspection-of-injectable-products/ 

[6] Definition of Particle Visibility Threshold in Parenteral Drug Products, Towards Standardization of Visual Inspection Operator Qualification. PubMed, 2025 (PMID: 39730203). Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39730203/ 

[7] CCS Contamination Control Strategy Annex 1 Practices: Case Study. A3P, 2022. Available at: https://www.a3p.org/en/contamination-control-strategy-practices-a-case-study-of-a-ccs-implementation/ 

[8] Visual Inspection of Injectable Products: Why the Visible Particulate Matter Test Is Required. Eyetec Blog, 2025. Available at: https://www.eyetec.be/blog/post/visual-inspection-of-injectable-products/ 

[9] General Chapter <790> Visible Particulates in Injections. USP-NF. https://doi.usp.org/USPNF/USPNF_M7197_01_01.html 

[10] Industry Perspective on Medical Risk of Visible Particles in Injectable Products. Parenteral Drug Association (PDA). https://www.pda.org/docs/default-source/website-document-library/publications/industry-perspective-on-medical-risk-of-visible-particles-in-injectable-products.pdf 

[11] Shabushnig JG. Visual Inspection of Injectable Products. FDA presentation, 2022. https://www.fda.gov/media/162175/download 

[12] Definition of Particle Visibility Threshold in Parenteral Drug Products, Towards Standardization of Visual Inspection Operator Qualification. PubMed, 2025 (PMID: 39730203). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39730203/ 

[13] Challenges and Strategies for Implementing Automated Visual Inspection for Biopharmaceuticals. Pharmaceutical Technology. https://www.pharmtech.com/view/challenges-and-strategies-implementing-automated-visual-inspection-biopharmaceuticals 

[14] Automated Visual Particle Inspection. Pharmaceutical Technology, 2026. https://www.pharmtech.com/view/automated-visual-particle-inspection