Whitepaper EU GMP Annex 1

Abstract: 

Die neue Version von EU GMP Annex 1 wurde am 22. August 2022 herausgegeben. Dieser behandelt die Herstellung steriler Produkte für den menschlichen und veterinärmedizinischen Gebrauch und wurde von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) erarbeitet. Es handelt sich um ein rechtlich bindendes Dokument, da die EU-GMP-Leitlinie in die EU-Gesetzgebung integriert ist – insbesondere in die Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments. In Kapitel 47 wird festgelegt, dass die Europäische Kommission die Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis (für Wirkstoffe) verabschiedet. Ziel dieses White Papers ist es, die Auswirkungen des überarbeiteten Annex 1 auf Inspektionsaufgaben allgemein und auf die Integritätsprüfung von Blow-Fill-Seal-Behältnissen im Speziellen aufzuzeigen.

EU GMP Annex 1 der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) ist das maßgebliche regulatorische Dokument zur „Herstellung steriler Arzneimittel“ und wurde ursprünglich 1989 veröffentlicht. Vor 2022 wurden die letzten Überarbeitungen im Jahr 2008 publiziert. Die Revision von 2022 stellt ein wesentliches Update dar; der Umfang wurde deutlich von 16 auf 50 Seiten erweitert.

Mit der Veröffentlichung wurde klar, dass Unternehmen die Anforderungen spätestens bis 25. August 2023 erfüllen müssen. Für einen Abschnitt (8.123) wurde eine Ausnahme gemacht – dieser ist spätestens bis 25. August 2024 umzusetzen, also zwei Jahre nach Veröffentlichung.

EU GMP Annex 1 (2022) legt nun einen stärkeren Fokus auf Risikomanagement und die Implementierung einer Contamination Control Strategy (CCS).

Insbesondere die Integration der ICH-Leitlinien Q9 (Quality Risk Management) und Q10 (Pharmaceutical Quality System) sowie die Einbeziehung neuer technologischer Entwicklungen machten die Revision von Annex 1 zwingend erforderlich.

1. Quality Risk Management (QRM) ist der systematische Prozess zur Bewertung und Überprüfung von Risiken für die Qualität des Arzneimittels über den gesamten Produktlebenszyklus.
   
   Gemäß ICH Q9 gelten zwei Hauptprinzipien des Quality Risk Management:
   ▪ „Die Bewertung des Qualitätsrisikos sollte auf wissenschaftlichem Wissen basieren und letztlich mit dem Schutz des Patienten verknüpft sein“; und
   ▪ „Der Aufwand, der Grad an Formalität und die Dokumentation des Quality-Risk-Management-Prozesses sollten dem Risikoniveau angemessen sein.“

   Es ist offensichtlich, dass das überarbeitete Annex-1-Dokument die Anforderungen hinsichtlich der Anwendung von QRM-Strategien in der pharmazeutischen Industrie deutlich erhöht hat. Das Bereitstellen von Daten ist die Grundlage für die systematische Risikoüberprüfung und die Erfüllung der wissenschaftlichen Anforderungen.

2. Ein wesentlicher Teil des Anhangs ist der Anforderung gewidmet, dass jede Organisation eine detaillierte, umfassende Contamination Control Strategy (CCS) benötigt – erwartet wird ein formales Dokument, das die standortweite Strategie zur Vermeidung von Kontaminationen fertiger Produkte abbildet. Es ist klar, dass zur Bestätigung der Wirksamkeit dieser Strategie ein rigoroses Prüfschema erforderlich ist. Das Konzept einer CCS ist im neu überarbeiteten Annex 1 deutlich weiterentwickelt im Vergleich zur zuvor geltenden Version.

Unter anderem können Container Closure Integrity Testing (CCIT) und Process Analytical Technologies (PAT) eingesetzt werden, um die Wirksamkeit der Kontaminationsvermeidung zu bestätigen und damit Bestandteil – wenn nicht gar ein Eckpfeiler – der Contamination Control Strategy zu sein.

3.1.1 Verschmelzte Behälter

Annex 1 fordert eine 100%ige Container-Closure-Integrity-Prüfung für Einheiten, die durch Verschmelzen verschlossen werden, z. B. BFS-Karten oder -Flaschen sowie Glas- oder Kunststoffampullen. In der Entwurfsfassungen der neuesten Annex-1-Revision wurde eine 100%ige Integritätsprüfung von Behältnissen unabhängig vom Volumen mittels validierter Methode diskutiert; die finale Version wurde dahingehend geändert, dass Behältnisse bis zu einem Volumen von 100 mL (SVP – Small Volume Parenterals) sowie BFS-Einheiten einbezogen sind (es ist diskutierbar, ob die Volumengrenze auch für Blow-Fill-Seal-Produkte gilt). Diese Diskussion über eine Prüfung jedes Produkts unabhängig von Größe oder Volumen, die in Zukunft erneut aufgegriffen werden könnte, ist ein weiteres Beispiel dafür, dass der rechtliche Rahmen zunehmend strenger wird.

Für größere Volumina kann die Prüffrequenz reduziert werden; wenn dies erfolgt, muss es wissenschaftlich begründet und datenbasiert sein. Eine visuelle Inspektion wird nicht mehr als akzeptable Integritätsprüfmethode angesehen.

3.1.2 Behältnisse, die mit anderen Methoden als Verschmelzen verschlossen werden

Behältnisse, die nicht durch verschmelzt werden, sind mittels validierter Methoden auf Integrität zu prüfen. Die Prüffrequenz sollte auf Wissen und Erfahrung mit den verwendeten Behältnis- und Verschlusssystemen basieren. Es ist ein wissenschaftlich begründeter Stichprobenplan zu verwenden.

Es ist zu beachten, dass die Integritätsprüfung Lagerbedingungen (z. B. Tiefkühllagerung bei -80 °C) sowie Transportbedingungen (z. B. Luftfracht oder Lkw-Transport in großen Höhen) berücksichtigen muss, die die Integrität negativ beeinflussen können (z. B. durch Dekompression oder extreme Temperaturen). Dies ist eine neue Anforderung im Vergleich zur vorherigen Version des Anhangs.

3.1.3 Unter Vakuum verschlossene Behältnisse

Für unter Vakuum verschlossene Behältnisse mit sauerstoffempfindlichen Arzneimitteln wurde die Prüffrequenz in der neuesten Revision detaillierter spezifiziert: Während in Annex 1 (2008) ein angemessener, vorab festgelegter Zeitraum zwischen Prüfungen ausreichend war, verlangt die aktuelle Revision Prüfungen vor der Zertifizierung/Freigabe sowie während der Haltbarkeitsdauer.

3.2.1 Aseptische Prozesssimulationen (APS) / Media-Fill-Inspektion

Es werden umfangreichere Leitlinien zur risikobasierten Entwicklung und Durchführung von aseptischen Prozesssimulationen (APS) bzw. Media-Fill-Inspektionen bereitgestellt – eine Maßnahme zur Bestätigung der Sterilität des aseptischen Abfüllsystems. Ziel sollte „kein Bakterienwachstum“ sein. Jede kontaminierte Einheit sollte zu einem nicht bestandenen APS führen. Die Konsequenz ist, dass nach einer Untersuchung und der Implementierung von Korrekturmaßnahmen mindestens drei (3) aufeinanderfolgende Wiederholungs-APS durchgeführt werden müssen, um nachzuweisen, dass der Prozess wieder unter Kontrolle ist.

Darüber hinaus fordert Annex 1 ein APS:

• Bei der initialen Validierung der Abfülllinie, mit mindestens drei aufeinanderfolgenden zufriedenstellenden Simulationstests, die alle Arbeitsschichten abdecken, in denen der aseptische Prozess stattfinden kann
• Nach jeder wesentlichen Modifikation der Ausrüstung
• Zweimal jährlich für jeden aseptischen Prozess, jede Abfülllinie und jede Schicht
• Nach der letzten Charge vor dem Herunterfahren, vor langen Stillstandszeiten oder vor Außerbetriebnahme bzw. Verlagerung einer Linie
• Im Falle eines fehlgeschlagenen APS sind mindestens drei (3) aufeinanderfolgende Wiederholungs-APS erforderlich
• Hinsichtlich der Anzahl der Behältnisse wird eine volle Chargengröße genannt, typischerweise 5’000 bis 10’000 Einheiten

Mit dem überarbeiteten Annex 1 (2022) ist der Zeit- und Ressourcenaufwand für APS deutlich gestiegen. Während heute für die Media-Fill-Inspektion traditionell manuelle visuelle Inspektion eingesetzt wird, zeichnen sich neue, datengetriebene PAT-Ansätze ab, die auf verschiedenen Konferenzen vorgestellt wurden. Diese bieten interessante Alternativen mit Vorteilen hinsichtlich Zeit, Ressourcen und Qualität und unterstützen den wissenschaftlichen Ansatz, den Annex 1 (2022) fordert.

Der Geltungsbereich von Annex 1 bezieht sich auf Pharmaunternehmen, die Produkte innerhalb der Europäischen Union (EU) herstellen, sowie auf Unternehmen, die in die Europäische Union importieren.

Obwohl er spezifisch für die EU ist, werden seine Prinzipien und Standards häufig auch von Behörden in anderen Ländern, einschließlich der USA, anerkannt und als Referenz verwendet. Obwohl jedes Land sein eigenes regulatorisches Rahmenwerk und eigene Anforderungen hat, können diese über folgende Aspekte mit den EU-GMP-Leitlinien verknüpft werden:

• Harmonisierung von Standards
• Internationale Zusammenarbeit
• Querverweise und Übernahme
• Globale regulatorische Trends
• Regulatorische Konvergenz
• Internationale Compliance

Daher werden die Grundsätze außerhalb der EU je nach Region in unterschiedlichem Ausmaß angewendet.

Bemerkenswert ist, dass nahezu zeitgleich mit der EU-Kommission auch das Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S) – ein Instrument zur Verbesserung der Zusammenarbeit im GMP-Bereich zwischen Behörden und der pharmazeutischen Industrie auf globaler Ebene (52 Mitgliedsstaaten) – den überarbeiteten Annex 1 am 9. September 2022 veröffentlicht hat.

• Die GMP-Leitlinie Annex 1 ist ein wesentliches Update gegenüber der vorherigen Version:
  • Präzisere Vorgaben, welche fusionsverschlossenen Behältnisse eine 100%-Prüfung erfordern; validierte Methoden sind erforderlich und alleinige visuelle Inspektion (VI) wird nicht mehr akzeptiert (im Vergleich zur Revision von 2009)
  • Prüfung der Aufrechterhaltung des Vakuums während der Haltbarkeitsdauer (neu)
  • Transportstudien werden gefordert (neu)
  • Deutlich erhöhter Aufwand für APS / Media-Fill-Inspektion erforderlich (neues Kapitel)
  • BFS-Abfüllmaschinen benötigen zusätzliche Prüfungen neben APS (neues Kapitel)
• Besonderer Fokus auf Quality Risk Management und Contamination Control Strategy
• Weitreichender globaler Einfluss auf die Integritätsprüfung von Arzneimitteln
• In Zukunft ist mit strengeren Regularien zu rechnen
• Es stehen Lösungen für CCI- und PAT-Prüfungen für Labor und Produktion zur Verfügung
• Es gibt Möglichkeiten, CCIT und automatisierte visuelle Inspektion auf einer Maschine zu kombinieren

Matthias Hiddemann - WILCO AG

EudraLex - Volume 4 - Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines: https://health.ec.europa.eu/medicinal-products/eudralex/eudralex-volume-4_en

Bilder: WILCO AG