Wie man CCIT mit einer Empfindlichkeit von 0,01 µm validiert

USP1207, Kapitel 6 konzentriert sich auf die inhärente Verpackungsintegrität und legt den Schwerpunkt auf eine robuste Strategie zur Gewährleistung der Integrität von Behälterverschlüssen (Container Closure Integrity, CCI).

 

Während einige Methoden Schwierigkeiten haben, die für die Validierung der Integrität eines neu entwickelten oder modifizierten Behälters erforderliche Empfindlichkeit zu erreichen, bietet die Kombination aus Headspace-Analyse (HSA) und Bombing einen präzisen, zerstörungsfreien Weg, um eine Nachweisgrenze von bis zu 0,01 µm zu erreichen – weit unterhalb der in USP1207 genannten maximal zulässigen Leckagegrenze (MALL).

Inhärentes CCIT verstehen (ICCIT)

Bevor ein Arzneimittel jemals eine kommerzielle Abfüllanlage erreicht, müssen Hersteller nachweisen, dass die gewählte Verpackung aufgrund ihrer Konstruktion eine „positive Integrität” aufweist. Dies wird als inhärente CCIT bezeichnet.

 

ICCIT ist eine grundlegende Validierung der Architektur der Verpackung. Sie bestätigt, dass die spezifische Kombination von Komponenten, wie beispielsweise eine bestimmte Glasampulle, ein Elastomerstopfen und eine Aluminiumversiegelung, die intrinsische Fähigkeit besitzt, als vollständige Barriere zu fungieren. Wenn dieses System gemäß den Spezifikationen zusammengebaut wird, muss es das Eindringen von Mikroorganismen oder Feuchtigkeit und das Entweichen von Stickstoff verhindern. Durch die Einrichtung des ICCIT weisen Sie nach, dass Ihr Behälter-Verschluss-System die sterile Barriere aufrechterhalten kann, sofern es unterhalb der maximal zulässigen Leckagegrenze (MALL) bleibt.

Festlegung der maximal zulässigen Leckagegrenze

Im Mittelpunkt jeder CCIT-Strategie steht der maximal zulässige Leckagegrenzwert (MALL). Der MALL ist die höchste Leckagerate (oder Leckagegröße), die ein bestimmtes Arzneimittelprodukt tolerieren kann, ohne dass seine Sicherheit, Identität, Wirksamkeit oder Reinheit beeinträchtigt wird. Der MALL ist keine universelle Konstante, sondern ein produktspezifischer Wert, der die Empfindlichkeit des Wirkstoffs und die Umweltrisiken berücksichtigt. Für sterile Flüssigprodukte wird in der Regel die USP MALL verwendet. Da Gasarten leicht in Defekte <0,1 µm eindringen können, kann eine strengere MALL erforderlich sein, wenn der Inhalt des Kopfraums erhalten bleiben muss, z. B. um das Eindringen von Sauerstoff zu verhindern. Die Validierung eines Systems auf 0,01 µm bietet einen wichtigen Sicherheitspuffer und stellt sicher, dass selbst kleinste Integritätsrisiken berücksichtigt werden.

Die Methodik: Headspace-Analyse und Bombing

Um eine extrem hohe Empfindlichkeit zu erreichen, wird ein zweistufiger Prozess angewendet:

• Bombing: Die verschlossenen, befüllten Behälter werden in eine mit einem Spurengas (in der Regel CO2) gefüllte Druckkammer gestellt. Bei hohem Druck dringt das Spurengas bei einem mikroskopisch kleinen Leck mit erhöhter Geschwindigkeit in den Kopfraum des Behälters ein.
• Headspace-Analyse (HSA): Nach dem Bombing-Zyklus misst ein laserbasiertes Analysegerät (wie das NEO HSX) die Konzentration des Spurengases im Inneren des Behälters. Da es sich um ein zerstörungsfreies Verfahren handelt, können dieselben Proben für weitere Untersuchungen verwendet werden.

Warum HSA + Bombing wählen?

Dieser Ansatz bietet mehrere strategische Vorteile für das Labor. Er erreicht Empfindlichkeiten von bis zu 0,01 µm. Dies ist entscheidend für Produkte mit hohem Risiko, bei denen die MALL auf einem sehr strengen Niveau festgelegt ist. Im Gegensatz zu einigen Methoden, bei denen nur bestimmte Abschnitte des Behälters geprüft werden, wird hier der vollständig fertige und verschlossene Behälter validiert, wobei Defekte im Glas, Porosität des Verschlusses und Qualität der Verschlusskappe gleichzeitig berücksichtigt werden.

 

Im Vergleich zur Helium (He)-Dichtheitsprüfung ist die CO2-Permeation durch Elastomere deutlich langsamer. Dies sorgt für ein stabileres Messfenster und verringert das Risiko von „falschen Ausschleusungen” aufgrund von Gasentweichungen vor Abschluss der Prüfung. Die Handhabung ist einfacher und das Verfahren ist zerstörungsfrei, sodass es als Prüfverfahren während der Produktion eingesetzt werden kann.

 

Die HSA-Technologie ist vielseitig einsetzbar. Die gleiche Ausrüstung, die für die hochsensible Validierung verwendet wird, kann auch für die routinemäßige Sauerstoffüberwachung oder Feuchtigkeitsanalyse in Stabilitätsstudien eingesetzt werden.

Der schnelle Weg zur Einhaltung von Annex 1

Die Kombination aus Bombing und HSA ist ein „Schnellverfahren“ für Hersteller, die die Anforderungen von Anhang 1 und USP 1207 erfüllen möchten. Sie liefert die empirischen Daten, die für eine robuste Prüfung der Integrität von Behälterverschlüssen (CCIT) während der Entwicklungsphase erforderlich sind, und ist ein unschätzbares Hilfsmittel für die Lieferantenqualifizierung.

 

Die NEO HSX + Bombing Station wurde speziell für diesen Zweck entwickelt. Sie ermöglicht es Laboren, hochkarätige ICCIT-Studien intern durchzuführen, sodass Ihr Verpackungssystem bei der Skalierung auf die Produktion bereits nach dem höchstmöglichen Standard geprüft ist.