Identifikation von Fremdpartikeln in montierten Autoinjektoren

Die Integrität parenteraler Produkte ist entscheidend für die Patientensicherheit und setzt voraus, dass diese Produkte frei von sichtbaren Partikeln sind, die auf Sterilitätsprobleme hinweisen können. WILCO AG stellt eine fortschrittliche Methode der automatisierten visuellen Inspektion (AVI) für montierte Autoinjektoren vor, die eine Langzeitverfolgung einzelner Objekttrajektorien nutzt, um zwischen Fremdpartikeln und harmlosen Gasblasen zu unterscheiden. Dieses White Paper beschreibt den innovativen Ansatz, die Design- und Engineering-Prozesse sowie die Vorteile der Technologie von WILCO AG und setzt damit einen neuen Standard für die Qualitätssicherung in der pharmazeutischen Herstellung. Unsere Methode erhöht die Detektionsrate von Fremdpartikeln deutlich und minimiert gleichzeitig Falschausschüsse sowie Produktionskosten.

Parenterale Produkte unterliegen strengen Qualitätskontrollstandards. Sichtbare Partikel müssen ausgeschlossen werden, um gesundheitliche Beeinträchtigungen zu verhindern – wie in der United States Pharmacopoeia im Kapitel zu sichtbaren Partikeln in Injektionen festgelegt (USP <790> Visible Particulates in Injections).

Konventionelle Inspektionsmethoden werden durch die Vielfalt der physikalischen Eigenschaften dieser Partikel (z. B. Größe, Farbe, Form, Dichte und Reflexionsverhalten), der Lösungen, in denen sie sich befinden (z. B. Farbe, Viskosität, Opazität und Oberflächenspannung), sowie der Primärverpackung (Material, Farbe, Beständigkeit gegenüber mechanischer Belastung) herausgefordert. Diese Komplexität erklärt den probabilistischen Charakter des visuellen Inspektionsprozesses. Folglich können sowohl Falschausschüsse als auch falsche Freigaben nicht vollständig ausgeschlossen werden – was die Produktionseffizienz und die Produktsicherheit beeinträchtigen kann.

Die Methode von WILCO AG revolutioniert die Detektion und Identifikation von Fremdpartikeln in Flüssiglösungen innerhalb montierter Autoinjektoren und gewährleistet eine hohe Produktintegrität.

WILCO AG hat eine einzigartige Methodik zur präzisen Identifikation und Lokalisierung von Fremdpartikeln in montierten Autoinjektoren entwickelt – basierend auf der Langzeitverfolgung der Trajektorien einzelner Objekte. Dieser Ansatz stützt sich auf das spezifische Verhalten von Partikeln in Flüssiglösungen – ob sie schwimmen, sinken oder „schweben“. Maßgeschneiderte Systeme für Handling und Transport ermöglichen die wirksame Mobilisierung und Detektion dieser Partikel.

Beim Design kundenspezifischer Systeme für Dichtheitsprüfung (CCIT) und automatisierter visuellen Inspektion (AVI) arbeiten wir stets eng mit unseren Kunden zusammen – unabhängig davon, wie klar deren Anforderungen definiert sind. Unser Ziel ist es, einem strukturierten, risikobasierten Ansatz zu folgen, um ein perfekt auf die Produkte unserer Kunden zugeschnittenes System zu entwickeln, das die komplexen regulatorischen Anforderungen erfüllt.

Zur Unterstützung dieser Co-Creation haben wir unseren ganzheitlichen Solution Design Prozess mit 5 Phasen entwickelt.

Zu Beginn werden die bestehenden Produktionsprozesse, die Anforderungen, die Verpackung, das Produkt und die Defekte gemeinsam mit dem Kunden in einem ganzheitlichen Ansatz analysiert. Darauf folgte eine Risikoanalyse (FMEA).

Das Hauptziel der Machbarkeitsstudie ist es, die optischen Aufbauten (optical setups) so zu gestalten, dass die gemeinsam mit unseren Kunden während des Knowledge Gathering definierten Inspektionsaufgaben erfüllt werden – basierend auf den Ergebnissen der Risikobewertung (Risk Assessment).

Unser einzigartiger Ansatz besteht in der Verwendung eines statischen optischen Pfads (OptiX^TM), bei dem die optischen Elemente fest positioniert sind. Dadurch werden Fehljustierungen sowie Verschleiß von optischen Komponenten vermieden. Für die Identifikation und Lokalisierung von Fremdpartikeln wurde ein Testsystem aufgebaut, das aus einem optischen Aufbau in Durchlicht-Konfiguration (Backlight) und einem Roboterarm besteht, der den Autoinjektor kopfüber dreht und damit das Handling eines manuellen Inspektors nachahmt. Die Integration eines Roboterarms ermöglicht einerseits das Testen verschiedener Translations- und Rotationsprofile dank der 6-Achs-Bewegung und andererseits eine hohe Reproduzierbarkeit beim Handling und bei der Präsentation des Autoinjektors vor dem optischen Aufbau.

Die Entwicklungen der Vorentwicklungsphase, die mehrere Schritte umfasst, um eine gründliche Partikelmobilisierung und Inspektion der Flüssiglösung sicherzustellen, werden in das finale Maschinenkonzept übertragen. Dieses nutzt ein lineares Transportsystem, das Handling und Bewegung der Autoinjektoren vor dem optischen System integriert:

• Transport der Autoinjektoren über ein lineares Förderband zum Testsystem zur Inspektion.
• Kopfüber-Invertierung der Autoinjektoren vor der Bildaufnahme, um Partikel zu mobilisieren, die ggf. an Innenoberflächen haften, und sie wieder in die Flüssiglösung freizusetzen.
• Orientierungskorrekturen benachbarter Autoinjektoren zur Vermeidung von Kollisionen.
• Parallelisierung von Testsystemen zur gleichzeitigen Inspektion von 12 Autoinjektoren bei einer Rate von 300 Autoinjektoren pro Minute.

5.1 Trajektorien-Tracking einzelner Objekte zur Identifikation „schwimmender“ und sinkender Partikel

Der Grundpfeiler dieser Methode ist die detaillierte Verfolgung der Trajektorien einzelner Objekte innerhalb der Flüssiglösung des Autoinjektors:

• Bildaufnahme bei stationärem Autoinjektor und Flüssigkeit in Nachbewegung nach der Invertierung.
• Mehr als 300 Bilder pro Autoinjektor innerhalb von 1 Sekunde.
• Trajektorien-Tracking aller bewegten Objekte über die Bildserie hinweg.

Serie von 6 Bildern aus der vollständigen Bildserie, aufgenommen an einem einzelnen Autoinjektor. Die mit einer roten Linie hervorgehobenen Trajektorien zeigen Objekte, die sich in der Flüssiglösung nach unten bewegen und als Fremdpartikel identifiziert werden. Die mit einer blauen Linie hervorgehobene Trajektorie zeigt ein Objekt, das sich nach oben bewegt und als Blase identifiziert wird. Die beiden Zahlen im vierten Bild von links geben die Koordinaten eines bewegten Objekts an.

Vertikale Positionen von Objekten in den aufgenommenen Bildern in Abhängigkeit von der Anzahl der aufgenommenen Bilder. Es werden zwei Beispiele von zwei unterschiedlichen Autoinjektoren gezeigt (links und rechts). In den ersten Bildern der Serie neigen Objekte dazu, sich infolge der kopfüber Drehung überall innerhalb der Flüssiglösung zu bewegen. In den letzten Bildern werden die sich nach unten bewegenden Objekte als Fremdpartikel identifiziert (rote Trajektorien), während die sich nach oben bewegenden Objekte Blasen zugeordnet werden (blaue Trajektorien).

5.2 Identifikation schwimmender Partikel am Füllstand

Das Verhalten von Fremdpartikeln innerhalb einer Flüssiglösung kann vom Material, aus dem sie bestehen, sowie von den physikalischen Eigenschaften der Flüssiglösung selbst abhängen. Zur Identifikation von Partikeln, die am Meniskus schwimmen, wurde dem Algorithmus für die Füllstandskontrolle eine spezifische Prüfung hinzugefügt. Diese besteht in der Approximation des Meniskusprofils durch eine bestimmte Anzahl von Linien und Kreisbögen, die als Parameter einstellbar ist. Die Glätte des Profils kann direkt mit dem Vorhandensein von Partikeln korreliert werden, die am Meniskus schwimmen. Zusätzlich werden Überfüllung und Unterfüllung sowie das Fehlen der Flüssiglösung in diesem Testsystem geprüft – mit zwei einstellbaren Schwellenwerten zur Berücksichtigung einer Grauzone und einer Ausschusszone.

Zusätzlich zur Fremdpartikeldetektion bewertet das System kosmetische Defekte über verschiedene Autoinjektor-Komponenten hinweg und erreicht damit – nach unserem derzeitigen Kenntnisstand – die erste umfassende AVI eines vollständig montierten Geräts.

Die Methodik von WILCO AG identifiziert Fremdpartikel in Autoinjektoren erfolgreich durch das Tracking der Trajektorien einzelner Objekte. Dieser Ansatz reduziert das Risiko von Falschausschüssen aufgrund harmloser Gasblasen erheblich, ermöglicht zusätzliche Zeit für Bildaufnahme und -analyse ohne Beeinträchtigung der Maschinengeschwindigkeit und ist bereit für die Implementierung in Plattformen, die AVI mit Leckprüfung für schwer zu inspizierende Parenteralia (DIP) kombinieren. Darüber hinaus verspricht die Kompatibilität mit Deep Learning für die Bildanalyse, die Detektionsraten weiter zu erhöhen und Falschausschüsse noch weiter zu reduzieren.

Dr. Chiara Sinito, Dr. Oliver Richter, Markus Heller, Daniel Sommer, Dr. Matthias Kahl - WILCO AG

Referenzen:

Bilder: WILCO AG